mRNA疫苗点燃国内资本，业内：整体积累较少，仍在追赶

1957年，英国科学家弗朗西斯•克里克（Francis Crick）提出了“中心法则”。在中心法则之下，我们理解了在人体细胞中，DNA到RNA的“转录”，以及RNA到蛋白质的“翻译”，这一过程维持着生命的正常运转。63年来，相比于DNA和蛋白质，RNA在医药领域较为黯淡，一场突如其来的全球大流行催生的mRNA疫苗则将这一领域推向了前所未有的高潮。
2020年12月2日，医药巨头辉瑞公司与德国生物技术公司BioNTech合作生产的mRNA疫苗，成为美国首个获准用于紧急用途的新冠疫苗；曾创下了生物科技IPO规模最大纪录的美国Moderna公司的新冠mRNA疫苗也随后获批。mRNA疫苗自此打开了新纪元。
常规疫苗包含病毒蛋白或病毒的灭活形式，它们可刺激接种者产生免疫力，从而能够抵抗活病毒的感染。mRNA疫苗则是人工合成编码SARS-CoV-2关键抗原蛋白的基因序列，然后将编码抗原蛋白的mRNA直接注入人体，mRNA进入人体细胞后表达抗原，并诱导人体免疫系统对抗原做出免疫反应，从而使机体获得免疫保护。
“核酸药现在变成整个医药领域的一个热门。”在4月22日的2021太湖湾生命健康未来大会的一场分论坛上，圣诺制药董事长、创始人陆阳如是表示。
“大量的研究工作和药物开发工作已经证明了，靶向蛋白或者通过蛋白来做药物已经非常成功，而基因治疗在过去20多年来也在迅猛发展，但是以中间RNA作为靶点或者作为药物,这个领域还相当新。”陆阳表示。
“这两个mRNA疫苗实际上改变了我们整个医药研发领域、甚至整个产业的观念，在整个医药研发的历史上，没有任何一个这样的新药，能够在这么短的时间内影响到这么大的一群人。”陆阳在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，他乐见国内资本市场现在对这一领域的热情，但他认为中国在包括mRNA疫苗在内的RNA疗法领域的追赶“还有待时日”。
国内“选手”受追捧
在RNA药物领域，目前有三类疗法受到广泛关注。第一类是编码治疗性蛋白或疫苗抗原（mRNA）；第二类为抑制致病性RNA活性，也就是沉默有害蛋白，这类中包括小干扰RNA（siRNA）、微小RNA(miRNA)、反义RNA(ASO）；第三类为调控蛋白活性的RNA适配体（RNA aptamer）。
陆阳即在siRNA领域深耕多年。针对mRNA领域，陆阳认为，因为Moderna和BioNTech的成功，迅猛地推进了这个领域的发展，而在此之前，这两家公司“一直还没有像样的产品出来”。
值得注意的是，随着mRNA疫苗在新冠中的成功，资本市场和产业界对RNA药物的热情也被成功点燃，堪称如火如荼。相比常规的疫苗技术，mRNA疫苗具有生产周期短、研发成本低、标准化生产等多种优点。
在中国市场上，成立于2019年1月的苏州艾博生物科技有限公司（下称“艾博生物”）在过去半年的时间内已获得7.5亿元融资。
此前的2020年6月，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物（300142）共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式通过国家药品监督管理局药物临床试验审批，进入临床I期研究阶段，成为中国首个进入临床阶段的mRNA疫苗，实现中国mRNA疫苗的“零”突破。据艾博生物创始人英博博士在最新一次融资完成后表示，新冠mRNA疫苗（ARCoV）II期临床试验已接近尾声，海外多中心III期临床试验开展在即。
一位来自北京的投资界人士对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“艾博生物是在以火箭般的速度发展。”他认为，艾博生物本身代表了在新冠疫情大环境影响下快速成长、快速被验证的一家标的公司。
该投资人士所在的投资机构也在艾博生物的投资阵营中。但他对澎湃新闻记者坦言，“实际上疫苗这个行业我们在2019年扫过一遍，得出的结论是不投，因为投资额太大、周期太长，而且不确定性非常高。”即使在投资艾博生物之后，他们看重的仅是“长远来看，它有RNA治疗的技术平台。”他提到，“我们当时根本就没把新冠疫苗算进去，这在我们的估值体系之外，因为当时其他的mRNA疫苗根本没获批，新冠疫苗mRNA路线行不行？这还是未知数，当时有赌的成分。”
成立于2016年5月的斯微（上海）生物科技有限公司（下称“斯微生物”）自去年以来也频频获得资方青睐。2020年2月，斯微生物完成3000万元A+轮融资，其中包括上海君实生物出资1000万元；2020年6月，斯微生物再获战略投资，西藏药业根据新冠疫苗、结核疫苗及流感疫苗的研发进度，向斯微生物分阶段投资3.51亿元。
今年的3月25日，斯微生物、同济大学附属东方医院合作研发的新冠mRNA疫苗一期临床试验正式启动。
“整体薄弱、积累较少”
投资界纷纷抢占投资先机，但与此同时，陆阳也提出一点，中国在RNA治疗领域的追赶还有待时日。他在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，“整体来说我们比较薄弱、积累比较少。”以率先获批使用的两款mRNA为例，“Moderna和BioNTech是很快，但别忘了他们是10多年的积累，而且都是一帮高手。”他提醒，国内现在相关人才在这一领域的经验有多丰富“也很难说”。
国外科学家对新冠疫苗的研究，严格来说并不是2020年1月才开始的。好多年之前，研究人员便一直在关注冠状病毒，这一家族中的某些冠状病毒可导致严重疾病，比如SARS（严重急性呼吸系统综合征）和MERS（中东呼吸综合征）。针对这些冠状病毒，科学家不止于研发，还针对这些冠状病毒开发新的疫苗，这些努力终究没有白费。
美国耶鲁医学院的免疫学家岩崎（Akaki Iwasaki）表示，科学家在mRNA疫苗技术平台上已经投入了很多研究。岩崎致力于核酸疫苗研究超过二十年。她说DNA疫苗的基础研究至少在25年前就开始了，而mRNA疫苗平台则进行了10到15年的高强度研究，其中一些旨在开发癌症疫苗。今天，mRNA技术已日渐成熟，但在5年前该技术还没做好准备。
美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的MERS、SARS研究，对mRNA技术就有重要的推进作用。他们的研究人员发现，最好在病毒刺突蛋白与宿主细胞受体对接之前就对RNA序列进行调整，这样能获取形式稳定的刺突蛋白。NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham说，如果可以捕获到病毒融合前的原始状态，便可获取更好的疫苗抗原。
值得一提的是，过去困扰RNA药物发展的关键瓶颈是递送系统，化学修饰增加稳定性和减少免疫原性、脂质纳米颗粒（LNP）包裹递送系统以及偶联递送系统等为解决的方向。艾博生物和斯微生物目前在这方面均有自主知识产权的技术平台。艾博生物拥有英博发明的脂质纳米颗粒技术（LNP）；斯微生物则采用脂质多聚物纳米载体技术（LPP）。
“国外有很丰富的关于LNP的一整套的资源的提供、工艺的改进、规模化生产，大家都说LNP，但不是那么简单的，做疫苗的LNP更为复杂的一类。”除递送系统需进一步加强，陆阳还提到，这一领域符合GMP水平的基础设施、技术储备、人才都仍然薄弱，“尽管现在资金上似乎起来了一点”。
陆阳同时也对澎湃新闻记者乐观表示，“我们资源的量比较大，而且有这么多人去做，效率也比较高，这是我们的优势，赶上去的速度不会太慢。”他认为，国内的RNA药物会迎来一个新的起点，“肯定会迅猛发展，我想更多的是在预防性的疫苗方面，不仅是新冠，还有其他一些预防性疫苗可能会有新的发展，至于治疗性的mRNA药物，可能还要一段时间。”
值得关注的是，就在同一场论坛上，微境生物医药科技（上海）有限公司创始人谢雨礼也同样提到了RNA疗法这一话题。他关注的一点是，“RNA药物可能推动单病人时代的来临”。
2017年，6岁女孩Mila被诊断患有一种罕见疾病，该罕见病由于基因MFSD8插入SVA变异造成的，波士顿儿童医院的Dr.Tiothy Yu为她设计了一款靶向SVA的反义核酸药物，取名”Milasen”，并委托公司定制合成。2019年10月，医学顶级期刊《新英格兰杂志》发表了该案例，“单病人”概念由此提出。这也是FDA历史上第一次批准为一个病人设计开发反义核酸药物。
谢雨礼由该案例想引出探讨的是，作为个性化医疗极致的单病人时代，制药行业的监管、临床批准、保障病人安全、产品生产、经济、伦理等都会带来新的挑战。
1987年诺贝尔化学奖得主让-马里•莱恩（Jean-Marie Lehn）曾点评道，该技术不仅限于对疫苗的贡献，更重要的是，它开创了一个用于更广泛疾病治疗的“RNA时代”。2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆•赫什科（Avram Hershko）则表示，尽管针对COVID-19基于RNA疫苗的快速和极高效率开发，在当前受到普遍称赞，但是人们还未能充分了解基于基础生物医学科学的重大发现，而在医学领域取得重要突破的科学意义。(本文来自澎湃新闻，更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)